推荐看法报道:药品技术转让,药物管理法律制度

发布时间：2023-05-23 00:06:39 阅读:

续前：【笔记】药管法实施条例⑴

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第三节药品上市许可

第二十二条【申请人要求】药品上市许可申请人与药物临床试验申办者不同的，由药品上市许可申请人承担上市许可申请的相关义务和责任。

【笔记】此前《药审中心关于药品上市注册申请确认持有人有关事宜的通知》要求提交上市许可时，涉及两个或两个以上共同申请人的，只能有一个作为申请人并成为将来的上市许可持有人。但对于申办者与持有人不同的，目前尚无相关规定。该条款对此予以补足。

药品注册申请阶段，申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外。

【笔记】这是首次以成文形式明确了“跨境”问题。自2020年《药品注册管理办法》发布实施以来，不允许跨境持有/生产，但一直没有成文宣布。该条款算是把这事儿明晰了。

可见，新法规的实施虽然允许“持有”与“生产”分离，没有了2007年《药品注册管理办法》第十条“境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商”，但在实施考虑上，依然将持有人与产地做了同属境内/同属境外的要求。“持有”与“生产”可以分离，但不能跨境分离。

需注意，条款中“药品注册申请阶段”，若按2020年《药品注册管理办法》第三条，药品注册是指“药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请”，这不是把所有路子都堵了吗？

——建议修改措辞，结合“试制场地”一词理解，若监管方的意图是上市前申请人与生产场地必须同境，则应当直接写明是“药物临床试验申请阶段、药物临床试验期间和药品上市许可申请阶段”。

而申请与场地必须同境，则对从事境外委托试制药物的境内合同研究和生产平台的业务造成影响。在药物研制全球化协作分工下，境内的技术平台有能力和优势承接跨国制药公司或者境外生物科技公司的委托试制业务，但在研药物的物权能够转移到境内企业。

此外，根据2021年《药品上市后变更管理办法》，当已经批准上市的药品，由境外生产转为境内生产时，无论按照2009年《药品技术转让注册管理规定》的上市后补充申请途径，还是2023年1月15日以后的“类同仿制药”的药品上市注册途径，转让后的持有人都必须为境内申请人。——可见，哪怕在上市后，仍禁止跨境持有/生产。

禁止跨境持有/生产，对依靠licensing-in收购境外研制的药物、或者获得该药物的中国地区权益的生物科技公司影响大。这些公司虽然通过商业形式在物权层面对境外研制/生产的药物/药品拥有所有权，但在项目进度里程碑的逼迫下来不及转移到境内生产，或者暂不具备境内生产的能力，则行政许可层面无法持有该药。——若想持有，则要么转移到境内生产（通常来不及或者钱不够），要么以离岸公司或者境外分公司在境外持有。

第二十三条【境外数据接受】申请人在境外取得的临床试验数据，符合国务院药品监督管理部门规定要求的，可用于药品上市许可申请。境外企业在境内进行的国际多中心药物临床试验，符合相关要求的，临床试验数据可用于药品上市许可申请。

【笔记】经历“审评积压”和“三报三批”后，随着药监提速，跨国制药公司在药监改革的支持政策下，对国际多中心同步开发策略重拾了政策信心，且向中国投入更多临床开发资源。该条款内容的政策固化，则将信心进一步夯实。

而政策指向上，国家鼓励跨国制药公司将有临床价值的新药尽快尽早引入中国，但别只是拿着境外数据来，更希望推动跨国公司在境内的临床开发上进一步投资投产品投技术。如此，才更有利于加快中国临床开发水平提升。

并且，“可用于”药品上市许可申请，并不意味着仅仅使用境外数据就足够了。基于中国患者的急需情况，在满足GCP合规且有完整安全性有效性的境外数据支持下，还得看人种学的差异，最终才能作出是否减免中国的临床的结论（而且按照ICH E5怎么也得做个桥接吧）。不应简单理解为拿着境外数据就能来报上市。

此外，注意文中用词“申请人在境外取得的”。此前无论是2018年《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，还是2020年《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，都将仿制药申请人使用原研药境外临床试验数据纳入考虑。这种情况下，境外取得的数据并非申请人取得的。应不在此条款的表述范围内。

——将来，随着数据保护的实施，一致性评价的成熟，3类仿制药的技术尴尬可能会越来越明显，扎堆仿3类的情况可能被遏制。

第二十四条【药品注册申请人】药品注册申请人应当建立质量管理体系，具备药品研制相关的质量管理能力、风险控制能力和赔偿能力。

【笔记】注意，此处对申请人的3大能力要求，与《药品管理法》对持有人的3大能力要求（质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力），表述上略有不同。或许在细则和尺度上有一定差异，但大方向上应当是趋同的。

质量管理体系方面，往往是初创公司尤其生物科技公司的短板，有可能到了快要报上市时，才认真考虑找个硬扎的质量大佬来搭台子，但这时若是根基就没扎稳了，多大的大佬来了也救不了歪楼。

所谓体系，几乎都是以一定程度地牺牲“效率”为代价来保障“质量”和“安全”。但在创业早期，创始人可能不愿意或者承担不起质量管理体系建设带来的低效率和高损耗，而放松这方面的要求。

条款中“相关的”似不很准确，建议改成“相符的”“相应的”或者“相适应的”。毕竟相比持有人，申请人基于药物的不同开发阶段，尤其在开发早期，能力要求上适当宽松一些是合理的。

第二十五条【原辅包审评审批】化学原料药按照药品管理，与药品一并审评审批；国务院药品监督管理部门规定可以单独审评审批的原料药除外。化学原料药通过审评审批的，发给原料药批准通知书。

【笔记】此条款是对已经实施的化学原料药审评审批管理的概括和固化，而在实施条例中固化的措施，都是已经实施得相对成熟、遗留问题不多不大的较为成功的措施。

即便是遗留问题不多不大，但在原辅包法规文件方面，从2017年开始的陆陆续续多个法规文件缺乏整合，2020年4月的《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》、2020年4月和2022年2月两次《化学原料药受理审查指南（征求意见稿）》尚未定稿发布。

国务院药品监督管理部门建立原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器管理制度，设立统一登记平台，原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业应当登记其产品信息和研究资料。

【笔记】如前“第十五条【辅料和药包材标准】”所述，对于新名词“原料”，应有明确的解释。

原辅包平台建设方面，目前较突出的问题是：电子凭据（批准通知书、登记标准等）的出具仍不顺畅，原辅包登记平台与NMPA网上办事大厅2.0备案平台对接尚不通畅。

此外，同一产品由批准文号转化的登记号与提交登记的登记号共存的整合问题、已启动审评后的补充申请维护问题、批准文号转化的登记号基线提交问题等，仍需采取措施解决。

此条款中“生产企业”建议改为“登记人、所有权人”，因为原辅包未必都登记，且根据2019年《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》用词，应以“登记人”而非“生产企业”为宜（二者可能不同，登记人为登记责任主体）；而“所有权人”用词则参见2018年《关于上线新版原辅包登记系统的通知》。应确保法规文件之间的用词尽量统一。

此条款中“登记其产品信息和研究资料”建议改为“登记其产品信息和研究资料或者将产品信息和研究资料纳入相关的药品制剂注册申请中一并提交”，因为原辅包既可以单独登记，也允许纳入制剂资料中提交。

禁止使用国家已淘汰的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器。

【笔记】目前，国家局并未对已淘汰的原辅包设立专栏发布和整合集中，相关规定散落在不同时期的多个文件中。除非是有过专门研究或者一路踩坑走来的资深人员，从业者往往难以找齐、或者不能确认是否已经找齐所有已淘汰原辅包名录。

建议在此条款中增加“国务院药品监督管理部门应当发布并及时更新已淘汰的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器目录”，具体实施上，国家局可指定由药典委等专业技术机构负责该目录的维护。

第二十六条【处方药与非处方药的转换】已批准上市的处方药，药品上市许可持有人经过上市后研究认为符合非处方药条件和要求的，可以向国务院药品监督管理部门提出申请，经评价符合非处方药要求的，可以转换为非处方药。

【笔记】除了已上市的Rx转OTC外，符合2020年《药品注册管理办法》第三十六条规定的情形的“可以直接提出非处方药上市许可申请”。

此外，根据2020年《药品注册管理办法》第十五条，Rx上市后转OTC的相关技术要求和程序由药品评价中心制定发布——药品评价中心网站可查到相关办事指南。因此，本条款并未产生新要求，视为对已有措施的固化。

已批准上市的非处方药，经过不良反应监测及上市后研究认为存在风险隐患，不适宜按非处方药管理的，应当停止上市销售。药品上市许可持有人应当进行充分研究并向国务院药品监督管理部门提出处方药的申请，经审评符合要求的，可转换为处方药；经评估认为风险大于获益的，应当注销药品批准证明文件，并召回已销售药品。

【笔记】此条款为新内容。不但有直接申请OTC上市，Rx上市后转换OTC，还应当有OTC上市后转回Rx，甚至被注销。有来龙有去脉，生命周期完整了。

国务院药品监督管理部门可以主动对处方药、非处方药开展评估，按程序进行转换。

【笔记】上款的OTC上市后转回乃至注销，很大程度上得依靠监管方的主动行动，毕竟以往药品生产企业/持有人罕有对OTC开展扎实的上市后不良反应监测及上市后研究。

——将来，随着GVP的实施和年度报告的推进，应能够督促持有人主动的和更规范的开展上市后不良反应监测及上市后研究，也为监管方提供更详实的真实数据。

处方药与非处方药注册、转换程序和评价技术要求由国务院药品监督管理部门制定。

【笔记】若按前两款的内容要求，国家局尚需制定和发布相应的法规和工作文件。

第二十七条【药品再注册】国务院药品监督管理部门核发的药品注册证书、原料药批准通知书有效期为5年。有效期届满，需要延续的，药品上市许可持有人或者原料药生产企业应当在药品注册证书、原料药批准通知书届满前12个月至6个月期间申请再注册。药品监督管理部门按照规定进行审查；符合规定的，予以再注册。

【笔记】2020年药审中心发布的《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和形式审查内容》中就规定了的、但一直悬着不落地的“化学原料药再注册”，可能就是在等此条款内容定调子吧。

此处建议不要对化学原料药使用“再注册”一词，从既往法规改革的一般理解上，尽管有单独审评审批，但化学原料药是登记制度而非注册制度，建议改为“再登记”。

此处“原料药生产企业”建议改为“原料药登记人”。如前所述，化学原料药的申请人/所有权人不是注册申请人或持有人，而是登记人。

为了避免混淆，建议对药品的再注册和化学原料药的再登记分成两段两款撰写。

此处届满前“12个月至6个月期间”相较《药品注册管理办法》中“六个月”更为合理。再注册的工作时限是120工作日，姑且不考虑发补、与在审补充申请关联等时限延长的因素，120工作日是可能长于六个月的（赶上五一国庆春节之类），一旦出现旧证过期而新证尚未获批，赶上招投标等需要有效证书的时候可能会导致市场准入出问题。

尤其是根据《药品注册管理办法》第一百二十三条，境外生产药品在《办法》实施后的首次再注册还需要更改批准文号（加“国药准字”加“J”），需要为此囤货。在实操上持有人往往提前提交再注册，12个月至6个月的范围正好合适。

药品上市许可持有人或者原料药生产企业为境外企业的，应当向国务院药品监督管理部门提出再注册申请；药品上市许可持有人或者原料药生产企业为境内企业的，应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出再注册申请。

【笔记】如上所述，建议将药品和原料药分为两款来写，原料药不应称为“再注册”而应称为“再登记”。

此条款还需解决省局进入原料药登记的问题。化学原料药是向药审中心提交登记并从药审中心获得批准通知书，后续移交给省局，则：

l 国/省之间是否需要在登记平台上有一定的互通？

l 省局如何出具再登记后的批准通知书？

l 省局是否启动/选择性启动GMP符合性检查？

l 省局是否应将原料药的年报纳入日常监管？

第二十八条【儿童用药】国家鼓励儿童用药品的研制和创新，支持药品上市许可持有人开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、新剂型、新规格，对儿童用药品予以优先审评审批。在药物研制和注册申报期间，加强与申办者沟通交流，促进儿童用药品加快上市，满足儿童患者临床用药需求。

【笔记】此条款并非新内容，应视为对已有措施的固化。尤其近年药审中心针对儿童用药持续发力，相关措施、技术要求和优先机制的动作是比较快的。

对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市。

【笔记】此条款是新内容。然而12个月仍不太够用，企业非常用力的情况下，可能也才刚刚够把市场的准入和认可推起来。若后续的跟随开发/仿制者动作快，能正好赶上并直接蹭上先行者打开的准入和认可。

相当于第一家辛辛苦苦做了满桌席面，后几家正好进门，坐下捞起筷子就吃现成的席。——若能得到如数据保护一样的6年左右保护期或者后文罕见病的7年独占期，则会更有吸引力。

鼓励申请人在提交药品上市许可申请时提交儿童剂型、规格和用法用量等的研发计划。

【笔记】虽然用词为“鼓励”相对柔和，理念上与欧美等相关操作已较为接近。欧美对新药上市的要求，是但凡其适应症可能适用于儿童，则近乎强制性地要求开发儿童适应症或者做出承诺性的儿童开发计划（iPSP、PIP）。

我国现实情形下，很难如欧美那样近乎强制的要求新药开展儿童开发。做临床试验的同仁都对在中国开展儿童临床非常犯怵，别看中国人口众多似乎娃也不少，但这个领域的临床试验环境实在险恶，风险和责任太大。

第二十九条【罕见病】国家鼓励罕见病药品的研制和创新，支持药品上市许可持有人开展罕见病药品研制，鼓励开展已上市药品针对罕见病的新适应症开发，对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批。在药物研制和注册申报期间，加强与申办者沟通交流，促进罕见病用药加快上市，满足罕见病患者临床用药需求。

【笔记】此条款并非新内容，应视为对已有措施的固化。

对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。药品上市许可持有人不履行供应保障承诺的，终止市场独占期。

【笔记】此条款则全是新内容，尤其是7年的独占期非常有吸引力。但引人注意的还在于“履行供应保障承诺”，从权利义务相统一的原则看，是合理的。

不知道附条件批准的情形下（上市前的临床没做足，需要上市后接着补足并被重点监测），是不是也能得到不超过7年的市场独占期。

第四节中药注册管理

第三十条【中药定义及管理制度】《药品管理法》所称中药，是指在中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂，包括中药材、中药饮片、中药配方颗粒和中成药等。

【笔记】此条款是对中药的定义根据当前的中药发展情况进行了扩展。

国务院药品监督管理部门构建符合中药特点的全生命周期管理制度，促进中药高质量发展。

【笔记】不懂。

第三十一条【中药审评总要求】国务院药品监督管理部门面向国家重大战略需求和人民生命健康需求，遵循中药研制规律，科学合理设置中药审评技术要求，建立中医药理论、中药人用经验、临床试验结合的审评证据体系。

【笔记】注意到其中并没有“非临床研究”的证据。是否意味着中药新药的开发能够豁免非临床研究？

第三十二条【药材资源保护与利用】中药资源经化学等修饰的物质。

【笔记】除了经化学等修饰，还应包括“通过化学合成的”。

国家鼓励使用道地药材，严格限定野生动物入药。涉及濒危野生动植物的，应当符合国家有关规定。研制、生产中药应当进行资源评估，保障中药材

【笔记】这些要求，除了道地药材有待商榷外（或者这也该归属中医药管理局？），其他的似乎需国家局之外的部委制定、评估和认定。

第三十三条【实施审批管理的中药材】国家鼓励培育中药材，增加新的药用资源。

新发现的具有药用价值且

【笔记】除了

“实施审批管理的中药材品种目录”是否指既往法规中的“实施批准文号管理的中药材”？措词上的变化，似乎提示将采用有别于批准文号的其他方式进行管理？

无论是既往的“实施批准文号管理的中药材”（从业者往往将能够搜索到有文号的中药材作为目录，但这既不规范，也不清晰），还是此条款中“实施审批管理的中药材”，目前未见该目录的发布，建议加上“实施审批管理的中药材品种目录，由国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门制定和发布”。

第三十四条【药材进口及其口岸管理】药材应当从国务院批准的允许药品进口的口岸或者允许药材进口的边境口岸进口。

【笔记】此条款不是新内容。法规基础是2019年《进口药材管理办法》。

国务院药品监督管理部门会同海关总署组织对申请增设允许药品进口口岸和允许药材进口的边境口岸进行评估。允许药品进口的口岸，应当符合国家战略区域规划要求。

【笔记】此条款基本不算新内容，增设口岸一直都在进行。而国家战略区域规划涉及“生物多样性保护”，可能还涉及“一带一路”等。

进口药材应当符合国家药品标准的规定。少数民族地区进口当地习用的少数民族药药材，尚无国家药品标准的，应当符合相应的地方药材标准。

【笔记】此条款与《标准化法》第十三条“为满足地方自然条件、风俗习惯等特殊技术要求，可以制定地方标准”的规定相呼应。

而地方药材标准，多年来未能协调好行政区域争议。它既是有利于中药材标准化的重要行政路径，同时其效力范围和互认机制也是争议焦点和问题的爆点。

根据《标准化法实施条例》第十八条“省、自治区、直辖市人民政府标准化行政主管部门制定的工业产品的安全、卫生要求的地方标准，在本行政区域内是强制性标准”，但在其行政区域之外，地方标准则仅仅是推荐性标准。——地方标准的效力和管辖仅本省有效，省/省之间没有互认机制，说不认，就不认。这对于经营使用出现跨省的中药材等，是个难以解决的问题。

首次进口药材经国务院药品监督管理部门审批后，向口岸所在地药品监督管理部门办理备案。

【笔记】此条款不是新内容。

首次进口药材，是指非同一国家或者地区、非同一申请人、非同一药材基原的进口药材。

【笔记】此条款不是新内容。与2019年《进口药材管理办法》一致。

第三十五条【中药材标准】国家药品标准未收载的地区性民间习用药材，可以由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定地方药材标准。地方药材标准应当报国务院药品监督管理部门备案。地方药材标准在收载入国家药品标准并颁布实施后即行废止。

【笔记】如前述，地方药材标准的效力和管辖又难以解决的争议，此外，难以获得也是个问题。地方标准分布在各省，且未必在网站发布更新，这影响了中药材标准化和标准提高。建议此处加上“国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门对已备案的地方药材标准予以公布和更新，并听取对标准提高的意见”，使之管理有序，也使从业人员易于获取标准。

若为国家局可以指定药典委具体负责地方药材标准的发布和管理（更新、废止等）。

有了国家标准后地方标准即行废止，与《标准化法实施条例》第十六条“地方标准在相应的国家标准或行业标准实施后，自行废止”的规定一致。

方案一：地方药材标准收载的药材应当限于在本地区销售使用。在其他省、自治区、直辖市销售使用的，应当向销售使用地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。

方案二：地方药材标准收载的药材应当限于在本地区销售使用。在其他省、自治区、直辖市销售使用的，应当经销售使用地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。

【笔记】此条款旨在解决前述地方标准在行政区域之外的管辖和协调问题。方案一和方案二区别仅在是“备案”还是“批准”。关键就在于其监管担忧是否足以设立一个事前监管的行政许可。

——根据《行政许可法》“行政机关采用事后监督等其他行政管理方式能够解决的”可以不设行政许可。

而实操中需注意，监管部门有可能在实施中将备案演变为类同批准，设置受理、审查等流程和诸多事前监管的条件，这样的备案也就失去了备案的意义。

此外，此条款中“药材”之外，是否也应包括“及其饮片、配方颗粒”？

中成药原料涉及地方药材标准收载药材的，应当按中药注册管理的有关规定办理。

【笔记】此条款将地方药材标准用于中成药制备的标准适用性问题，归转到国家局的药品注册管理管辖。

第三十六条【中药饮片审批管理】国务院药品监督管理部门会同中医药主管部门将毒性中药饮片、传统按照制剂管理的中药饮片、部分采用复杂工艺炮制的中药饮片以及其他需要审批管理的中药饮片纳入实施审批管理的中药饮片品种目录。国务院药品监督管理部门对列入目录的中药饮片实施审批，并核准其质量标准、炮制规程等。

【笔记】“实施审批管理的中药饮片品种目录”是否指既往法规中的“实施批准文号管理的中药饮片”？是否提示将采用有别于批准文号的其他方式进行管理？